Istituita dalla Regione Lazio nel 1997, la riserva è gestita da un Consorzio tra Provincia di Frosinone, Comuni di San Giovanni Incarico, Arce, Ceprano, Falvaterra, XV e XVI Comunità Montana. Entro il suo perimetro l'unico centro abitato è una frazione del Comune di Arce, Isoletta, che ospita, presso Palazzo Rescigni, la sede della Riserva.
Tra le prime testimonianze va citata la scoperta dell'insediamento di ominidi databile a 700.000 anni fa da parte del paleontologo Italo Bidduttu, nella località Torti della contrada Fontanelle in Comune di Arce.
All'epoca romana risale la città di Fregellae, la cui importanza è descritta dallo storico Tito Livio. Nell'VIII, come altri centri vicini, Arce entra tra i possedimenti prima longobardi. Nel XIII secolo diviene possesso dei D'Angio.
Per circa 200 anni è feudo dei Boncompagni per poi passare al Regno di Napoli nel 1796, quindi dei monaci della potente abbazia di Montecassino.
Tra gli avvenimenti più recenti, va ricordato il passaggio dalla provincia di Caserta a quella di Frosinone nel 1927.
Data al 328 a.C. la fondazione di Fregellae, colonia stabilita dai Romani per contrastare l'espansione dei Sanniti che vi restarono per due secoli fino al 125 a.C., anno di distruzione della città da parte degli stessi Romani per punirla di una ribellione.
A partire dal 1978, anno d'inizio di una campagna di scavi guidata dal professor Filippo Coarelli dell'Università di Perugia, sono venuti alla luce i resti dell'antica città. Sono state così acquisite significative conoscenze sulla sua struttura urbanistica con lo scavo dell'area pubblica, di una zona residenziale e di alcuni santuari, sia urbani che extraurbani. Il reticolo viario della zona centrale della città ha rilevato la presenza di un asse stradale principale nord-sud, da identificarsi presumibilmente con un tratto urbano della via Latina.
Quanto all'antica Fabrateria Nova, oggi nel territorio del Comune di San Giovanni Incarico e posta alla destra del fiume Liri un centinaio di metri dopo la confluenza del Sacco, essa fu fondata nel 124 a.C. e cioè subito dopo la distruzione di Fregellae.
Arce
19 marzo, fiera di San Giuseppe
29 maggio, S.Eleuterio
Fine luglio, Fiera Campionaria Città di Arce
28 agosto, Fiera di Sant'Agostino
29 agosto, Madonna della Vittoria
Ceprano
17 gennaio, Sant'Antonio e Fiera delle Mosciarelle
San Giovanni Incarico
10 maggio, San Cataldo
24 giugno, festa del patrono San Giovanni Battista
Domenica successiva alla Pasqua, Festa della Madonna della Selva
Martedi seguente la Pentecoste, Festa della Madonna della Guardia
Periodo estivo, Estate Sangiovannese
Agosto, Corsa delle Carrozzelle
13 dicembre, Santa Lucia
